잠복결핵검사 결과의 해석

 

잠복결핵에 대하여 #1

 

 

안녕하세요. 지난 포스팅에서 잠복결핵이 어떤 것인지, 치료 범위, 치료 방법, 치료비 등에 대해 간단하게 알아보았습니다. 가장 궁금하실 내용들은 첫번째 포스팅에 담았으니 읽지 못하셨던 분들은 링크를 참조하시기 바랍니다.

 

국가에서 잠복결핵검사를 적극적으로 확대 시행함에 따라, 잠복결핵 양성 환자들이 많이 내방하고 계십니다. 제가 근무하는 부산지역에서는 특히 초, 중, 고등학교에서 근무하시는 방문 빈도가 눈에 띄게 높아졌습니다. 환자분들을 상담하며 '정부에서 보다 적극적으로 검사를 시행하고 있구나.' 하는 생각을 하게 됩니다. 

 

이 배경은 OECD 국가 중 여전히 결핵 유병률이 높은 우리나라의 문제를 해결하기 위함인데요. 폐결핵이 발병하는 사람들을 치료하는 것만으로는 유병률을 확실하게 낮출 수가 없더라. 그러니 결핵균을 가지고 있는 잠복결핵 환자들을 선제적으로 치료해 발생 가능성을 제거하자, 라는게 취지입니다. 

 

중요한 개념이니 잠복결핵감염에 대해 먼저 다시 한 번 짚고, 오늘은 잠복결핵 검사에 대해 좀 더 자세히 알아보겠습니다. 

 

 

1. 잠복결핵감염(Latent tuberculosis infection, LTBI)이란?  

 

잠복결핵감염이란 결핵균에 감염이 되었지만, 외부로 나타나는 증상이 없고, 영상의학적 검사나 미생물학적인 증거가 없는 상태를 말합니다. 반면, 우리가 흔히 생각하는 결핵은 정확히 말하자면 활동성 결핵(active tuberculosis) 이구요. 활동성 결핵의 경우, 전염성이 높기 때문에 적극적으로 치료해야 하는 질병입니다. 세계 인구의 1/3이 결핵균에 감염된 잠복결핵 감염자라고 알려져 있습니다. 

 

결핵균에 노출되면 '감염 → 활동성 결핵 발병' 또는 '감염 → 잠복 상태 유지' 의 경과를 겪게 됩니다. 통계적으로 100명의 잠복결핵 감염자 중 90명(90%)은 평생 아무일도 일어나지 않구요. 10명(10%)에서는 활동성 결핵이 발생하게 됩니다. 이 10% 를 막아보자는 것이 잠복결핵감염 치료의 목적입니다. 

 

 

2. 잠복결핵 검사 대상 - 모든 국민이 다 받나요?

 

잠복결핵 검사는 결핵균에 감염되었으나 발병하지 않은 상태에서 활동성 결핵으로 진행할 위험이 높아, 치료가 유용할 것으로 판단되는 개인 또는 집단을 대상으로 합니다. 현재 많이 이용되고 있는 잠복결핵 검사는 위양성률이 높아 불필요한 치료가 시행될 수 있으므로 전 국민을 대상으로 검사를 하지는 않습니다. 

 

앞선 포스팅에서 언급드렸듯, 내가 검사 대상자라는 말은 곧, 양성일 경우 치료가 필요한 대상자라는 말이지요. 

 

2023년 국가 결핵 관리지침의 내용을 살펴보겠습니다.

---

2. 검진 대상

 

가. 결핵 발병 시 집단 내 전파 위험 등 파급 효과가 큰 집단시설의 종사자

* 「결핵예방법」 제11조제1항에 따른 의무 검진 대상 기관 및 학교의 교직원

:「의료법」 제3조에 따른 의료기관, 「모자보건법」 제15조에 따른 산후조리원, 「초/중등교육법」 제2조에 따른 학교, 「유아교육법」 제7조에 따른 유치원, 「영유아보육법」 제10조에  따른 어린이집, 「아동복지법」 제52조에 따른 아동복지시설 등

 

* 「결핵예방법」 제11조1하의 '「의료법」 제3조에 따른 의료기관 종사자'는 「지역보건법 의료법」에 대해 특례를 포함하므로 보건소, 보건지소, 건강생활지원센터, 보건의료원의 종사자도 해당함 

 

나. 결핵발생의 우려가 높아 잠복결핵감염 검진이 필요하다고 지자체장이 인정하는자

* 「결핵예방법」 제11조제2항에 해당하는자

: 「사회복지사업법」에 따른 사회복지시설 수용자 및 종사자

   부랑인, 노숙인, 미신고 시설 수용자 등 집단생활을 하는 자 

   결핵에 감염될 상당한 우려가 있다고 인정하여 학교의 장이 요청하는 자

   그 밖에 결핵에 감염될 상당한 우려가 있다고 지자체장이 인정하는 자 

 

다. 전염성결핵환자와의 접촉자 

---

위에서 언급된 직장에서 근무하시나요? 네. 그래서 검사를 받게 되신 겁니다 ^^

 

 

3. 잠복결핵 검사의 종류 

1) TST vs IGRA (Quantiferon, T-spot)

 

우리 체내에 있는 아주 적은 숫자의 결핵균을 직접 확인할 방법이 없습니다. 따라서 차선책으로 결핵균의 항원에 대한 면역 반응을 평가하는 방법으로 결핵감염을 진단하게 됩니다.

 

잠복결핵 검사에는 크게 2종류가 있습니다. 피부에 직접 결핵균 분리 물질을 주입해 시행하는 투베르쿨린 검사(Tuberculin skin test, TST), 그리고 혈액검사로 시행하는 혈액 인터페론감마 분비검사(Interferon-gamma releasing assay, IGRA) 입니다. 국내 결핵진료지침에서는 정상면역인에서 ① TST 단독 ② IGRA 단독 ③ TST/IGRA 2단계 검사 모두 사용할 수 있다고 권고합니다.

 

실제로는 어떤 검사를 할까요? 맞습니다. 임상에서는 여러분들께서 받으신 것과 같이 대부분 혈액검사로 시행되고 있습니다. 압도적으로 혈액검사가 의사와 환자 모두에게 편리하기 때문입니다. (저도 제 팔에 결핵균 분리 물질 비슷한 것도 넣고 싶지 않습니다.)

 

불과 몇 년 전까지만 하더라도 이렇게 간편한 검사가 없어서 피부에 직접 약물을 주입하여 반응을 살피는 TST 검사를 시행해야만 했습니다. 결핵균의 배양액에서 분리한 PPD란 물질을 0.1ml 피내에 주사하는 Mantoux 법을 이용해 피부의 반응을 일일이 확인하고 그 크기를 측정하는 방식이었습니다.

 

2001년 호주 Celletis 회사의 QuantiFERON®-TB 제품이 가장 먼저 FDA의 승인을 받았습니다. 그리고 2005년, 조금 더 개선된 검사법인 퀀티페론-TB 골드(QuantiFERON®-TB Gold, GFT-G)와 티스팟.TB(T-SPOT.TB)검사가 혈액 IGRA 검사로 미국 FDA 의 승인을 받았고, 이후 세계 각국에서 널리 활용되고 있습니다. 현재는 종전의 단점들을 많이 보완한 4세대 제품인 퀀피페론-TB 골드 플러스(QuantiFERON®-TB Gold Plus, QFT®-Plus)가 국내에서는 많이 이용되고 있습니다. 

 

IGRA 검사는 면역학적 원리를 바탕으로 합니다. 과거 우리 몸이 결핵균에 노출이 되었던 우리 혈액의 T 림프구에 결핵균 항원을 자극하여 분비되는 인터페론 감마를 측정하여 결핵감염 유무를 진단하는 것입니다. 쉽게 말해, 우리 몸의 보초병(T림프구)이 결핵균을 기억해서 사이토카인(인터페론 감마)을 쏟아내는지를 살펴보는 것이지요. 이 검사에 대해 조금 더 살펴보려고 합니다.

 

 

4. 인터페론감마 분비검사(Interferon-gamma releasing assay, IGRA)

(* 다소 전문적인 내용이 포함되어 있습니다.)

 

현재 국내에서 주로 사용되는 검사법은 퀀티페론-TB 골드 IT(QuantiFERON®-TB Gold In-Tube , GFT-IT), 퀀티페론-TB 골드 플러스(QuantiFERON®-TB Gold Plus, QFT®-Plus) 그리고 티스팟.TB(T-SPOT.TB) 검사가 있습니다.

 

1) QuantiFERON®-TB Gold

QuantiFERON®-TB Gold 검사는 독일 퀴아젠(QIAGEN)사의 검사 기법입니다. 그 중 국내 의료기관에서는 최신 검사법인 QuantiFERON®-TB Gold Plus가 많이 사용되고 있습니다.

 

3세대 검사법인 QuantiFERON®-TB Gold In-Tube 검사는 말초혈액(전혈)을 채취해서 결핵균에 특이적인 항원 단백인 (ESAT-6, CFP-10, TB7.7)이 들어있는 튜브에 넣어 반응되도록 합니다. Nil tube는 음성 대조 역할, TB Antigen tube는 TB 항원에 대한 T 림프구의 반응을 측정, Mitogen tube 는 양성 대조 역할을 합니다.

 

4세대 검사법인 QuantiFERON®-TB Gold Plus 에서는 TB 7.7 항원을 제거하였습니다. 대신에 TB Antigen tube 를 TB1, TB2  tube 로 세분화 하였는데요. TB1 tube 에는 ESAT-6, CFP-10을 넣어 CD4+ T세포의 반응을 살피고, TB2 tube 에서는 새롭게 디자인된 단백들이 들어있어 CD4+ 그리고 CD8+ T세포의 반응을 함께 확인합니다. 많은 연구들에서 CD8+ T 세포의 중요한 역할들이 보고되었기 때문입니다. CD8+ T세포의 반응이 높다는 것은 결핵균의 부하(load)가 많다거나, 최근의 결핵 감염을 시사한다는 연구 결과들이 있습니다. 

출처 : QuantiFERON 홈페이지

 

이렇게 튜브에서 약 16시간 동안 반응을 일으킨 뒤 ELISA 방법으로 인터페론감마의 농도를 측정해 분석하는 기법입니다. 원리 및 검사 결과의 해석에서는 3세대, 4세대 검사법이 크게 다르지 않은 것 같습니다. 

 

(전문가의 영역)

양성(Positive) : (Nil ≤ 8.0) & (TB1 and/or TB2 - Nill ≥ 0.35 IU/mL 이상) & ≥ 25% of Nil

음성(Negative) : (Nil ≤ 8.0, Mitogen - Nil ≥ 0.5)  &  TB1 and TB2 - Nil < 0.35 or ≥ 0.35 and < 25% of Nil 

판정불가(Indeterminate) : Nil > 8.0 인 경우 

                                            (Nil ≤ 8.0, Mitogen - Nil < 0.5) &  TB1 and TB2 < 0.35 또는 ≥ 0.35 and <25% of Nil

 

 

2) T-SPOT.TB

출처 : tspot.kr

T-SPOT.TB 검사는 Oxford immunotec 회사의 검사기법입니다. 피 전체(전혈)를 사용하지 않고, 채혈한 혈액 중에서 단핵구만을 추출하여 검체로 사용합니다. 이렇게 분리한 말초혈액을 튜브에 넣어 ESAT-6 와 CFP-10 항원으로 16-20시간 자극한 후 ELISPOT 방법으로 인터페론감마를 분비한 세포의 숫자(SPOT)를 직접 세어서 결핵감염 여부를 진단한합니다. 

 

(전문가의 영역)

양성(Positive)  → ① Panel A - Nil Control 혹은 ② Panel B - Nil Control 의 SPOT 수가 하나라도 6 이상인 경우 

음성(Negative) → ① Panel A - Nil Control 그리고 ② Panel B - Nil Control 의 SPOT 수가 모두 6 미만인 경우 

① 혹은 ②의 최대 SPOT 수가 5, 6, 7 인 경우 → 경계값 판정(Boderline) ; 재검사를 권고

Nil Control spot 수가 10 이상이거나, Positive Control Spot 수가 20 미만인 경우 → 판정불가 (Indeterminate) ; 재검사 

 

(전문가의 영역, 예시)

1. 음성인 경우 (T-SPOT)

Panel A-Nil 역시 Spot 숫자가 6개 미만이고, Panel B- Nil 의 숫자 역시 6개 미만입니다. 그리고 Nil, Positive control 숫자도 적정하군요. 따라서 이 환자는 음성입니다. 

 

2. 양성인 경우 (Quantiferon-GOLD PLUS)

이 환자분의 경우 TB1 Ag, TB2 Ag 의 양이 많아서 TB Ag - Nil 값이 양성 기준치인 0.35 IU/mL 를 훌쩍 넘어섭니다. 양성으로 판정이 됩니다.

 

 

IGRA 검사의 가장 큰 장점은 TST와 달리 결핵균 특이 항원을 이용하므로 BCG 접종이나 대다수의 비결핵항산균 감염에 의한 영향을 받지 않으므로 결핵감염 진단의 특이도가 높다는 점입니다. 하지만 두 검사 모두, 활동성 결핵과 잠복결핵 감염을 구분할 수는 없습니다. 따라서 이 검사는 반드시 의사와의 상담, 흉부엑스레이 등 전문가의 진료를 통해 종합적으로 해석이 되어야 합니다.

 

 

5. 잠복결핵 혈액검사가 양성입니다. 나는 잠복결핵인가요? 

 

아닙니다.

 

과거에 치료된 결핵도 검사상으로는 결핵감염으로 판단될 수 있고, 활동성 결핵 역시 잠복결핵검사 양성을 보일 수 있습니다. 따라서 잠복결핵의 최종 진단은 결핵감염검사 결과와 함께 활동성 결핵이 없다는 임상 소견을 종합하여 판단되어야 하는 것이지요.

인근 병원에 방문하시게 되면, 가장 먼저 호흡기 증상이 있는지, 결핵을 앓은 과거력이 있는지 확인함과 동시에 흉부 엑스레이를 확인받게 됩니다. 그래야만 잠복결핵감염으로 최종 진단할 수 있습니다.  

 

 

 

오늘은 지난 잠복결핵편에 이어 조금 더 자세히 '검사'의 측면에 대해 알아보았습니다. 다음에는 치료에 대해 조금 더 알아보려합니다. 긴 글 읽어주셔서 감사합니다. 

 

 

 

 

 

출처 : 

1. 국내에서 잠복결핵의 진단 및 치료, TRD Vol. 57. No. 2, Aug, 2004

2. 결핵진료지침 4판

3. 2023년 국가결핵관리지침  

4. T-SPOT.TB website, QuantiFERON-TB website